KI kann jetzt Proteine ​​entwerfen, die sich wie biologische „Transistoren“ verhalten

Jul 12, 2023

Wir stellen uns Proteine ​​oft als unveränderliche 3D-Skulpturen vor.

Das ist nicht ganz richtig. Viele Proteine ​​sind Transformatoren, die je nach biologischen Bedürfnissen ihre Form verdrehen und ändern. Eine Konfiguration kann schädliche Signale von einem Schlaganfall oder Herzinfarkt verbreiten. Ein anderer kann die resultierende molekulare Kaskade blockieren und den Schaden begrenzen.

In gewisser Weise wirken Proteine ​​wie biologische Transistoren – Ein-Aus-Schalter an der Wurzel des molekularen „Computers“ des Körpers, der bestimmt, wie dieser auf äußere und innere Kräfte und Rückkopplungen reagiert. Wissenschaftler untersuchen diese formverändernden Proteine ​​seit langem, um zu entschlüsseln, wie unser Körper funktioniert.

Aber warum sollte man sich allein auf die Natur verlassen? Können wir biologische „Transistoren“, die dem biologischen Universum unbekannt sind, von Grund auf erschaffen?

Geben Sie AI ein. Mehrere Deep-Learning-Methoden können bereits Proteinstrukturen genau vorhersagen – ein Durchbruch, der seit einem halben Jahrhundert entsteht. Nachfolgende Studien mit immer leistungsfähigeren Algorithmen haben Proteinstrukturen halluziniert, die nicht durch die Kräfte der Evolution gebunden sind.

Doch diese KI-generierten Strukturen haben einen Nachteil: Obwohl sie sehr kompliziert sind, sind die meisten völlig statisch – im Wesentlichen eine Art digitale Proteinskulptur, die in der Zeit eingefroren ist.

Eine neue Studie in Science hat diesen Monat neue Maßstäbe gesetzt, indem sie Designerproteinen mehr Flexibilität verliehen hat. Die neuen Strukturen sind keine grenzenlosen Schlangenmenschen. Die Designerproteine ​​können sich jedoch abhängig von einem externen biologischen „Schloss“ in zwei verschiedenen Formen stabilisieren – man denke an ein Scharnier in einer offenen oder geschlossenen Konfiguration. Jeder Zustand entspricht der „0“ oder „1“ eines Computers, der anschließend die Ausgabe der Zelle steuert.

„Früher konnten wir nur Proteine ​​erzeugen, die eine stabile Konfiguration hatten“, sagte Studienautor Dr. Florian Praetorius von der University of Washington. „Jetzt können wir endlich bewegliche Proteine ​​herstellen, was ein außergewöhnliches Anwendungsspektrum eröffnen dürfte.“

Hauptautor Dr. David Baker hat Ideen: „Von der Bildung von Nanostrukturen, die auf Chemikalien in der Umwelt reagieren, bis hin zu Anwendungen in der Arzneimittelabgabe fangen wir gerade erst an, ihr Potenzial auszuschöpfen.“

Ein kurzer Teil Biologie 101.

Proteine ​​bauen unseren Körper auf und steuern ihn. Diese Makromoleküle beginnen ihre Reise in der DNA. Genetische Informationen werden in Aminosäuren übersetzt, die Bausteine ​​eines Proteins – Bildperlen an einer Schnur. Anschließend wird jede Saite in komplizierte 3D-Formen gefaltet, wobei einige Teile an anderen haften bleiben. Einige Konfigurationen, sogenannte Sekundärstrukturen, sehen aus wie Twizzler. Andere weben zu teppichähnlichen Laken. Diese Formen bauen weiter aufeinander auf und bilden hochentwickelte Proteinarchitekturen.

Wenn wir verstehen, wie Proteine ​​ihre Form annehmen, können wir möglicherweise von Grund auf neue Proteine ​​entwickeln, das biologische Universum erweitern und neue Waffen gegen Virusinfektionen und andere Krankheiten entwickeln.

Im Jahr 2020 haben AlphaFold von DeepMind und RoseTTAFold vom David Baker-Labor das Internet der Strukturbiologie durchbrochen, indem sie Proteinstrukturen allein auf der Grundlage ihrer Aminosäuresequenzen genau vorhersagten.

Seitdem haben die KI-Modelle die Form fast jedes der Wissenschaft bekannten – und unbekannten – Proteins vorhergesagt. Diese leistungsstarken Werkzeuge verändern bereits die biologische Forschung und helfen Wissenschaftlern, schnell potenzielle Ziele zur Bekämpfung von Antibiotikaresistenzen zu finden, das „Gehäuse“ unserer DNA zu untersuchen, neue Impfstoffe zu entwickeln oder sogar Licht auf Krankheiten zu werfen, die das Gehirn schädigen, wie die Parkinson-Krankheit.

Dann kam der Paukenschlag: Generative KI-Modelle wie DALL-E und ChatGPT boten verlockende Aussichten. Anstatt einfach nur Proteinstrukturen vorherzusagen, warum sollte KI sich stattdessen nicht völlig neue Proteinstrukturen ausdenken? Von einem Protein, das Hormone bindet, um den Kalziumspiegel zu regulieren, bis hin zu künstlichen Enzymen, die die Biolumineszenz katalysieren, lösten die ersten Ergebnisse Begeisterung aus und das Potenzial für von der KI entwickelte Proteine ​​schien endlos.

An der Spitze dieser Entdeckungen steht Bakers Labor. Kurz nach der Veröffentlichung von RoseTTAFold entwickelten sie den Algorithmus weiter, um funktionelle Stellen auf einem Protein festzunageln – wo es mit anderen Proteinen, Medikamenten oder Antikörpern interagiert – und ebneten so den Weg für Wissenschaftler, sich neue Medikamente auszudenken, die sie sich noch nicht vorgestellt hatten.

Doch eines fehlte: Flexibilität. Eine große Anzahl von Proteinen verändert ihre Form, um ihre biologische Botschaft zu ändern. Das Ergebnis könnte im wahrsten Sinne des Wortes über Leben und Tod entscheiden: Ein Protein namens Bax beispielsweise verändert seine Form in eine Konformation, die den Zelltod auslöst. Amyloid Beta, ein Protein, das an der Alzheimer-Krankheit beteiligt ist, nimmt bekanntermaßen eine andere Form an, da es Gehirnzellen schädigt.

Eine KI, die ähnliche Flip-Flop-Proteine ​​halluziniert, könnte uns dabei helfen, diese biologischen Rätsel besser zu verstehen und zu rekapitulieren – was zu neuen medizinischen Lösungen führen würde.

Ein Protein auf atomarer Ebene zu entwerfen – und zu hoffen, dass es in einer lebenden Zelle funktioniert – ist schwierig. Eines mit zwei Konfigurationen zu entwerfen ist ein Albtraum.

Stellen Sie sich als lockere Analogie Eiskristalle in einer Wolke vor, die sich schließlich zu Schneeflocken formen, von denen jede eine andere Struktur hat. Die Aufgabe der KI besteht darin, Proteine ​​herzustellen, die mithilfe derselben Aminosäure-„Eiskristalle“ zwischen zwei verschiedenen „Schneeflocken“ wechseln können, wobei jeder Zustand einem „Ein“- oder „Aus“-Schalter entspricht. Darüber hinaus muss das Protein in lebenden Zellen gut funktionieren.

Das Team begann mit mehreren Regeln. Erstens sollte jede Struktur zwischen den beiden Zuständen sehr unterschiedlich aussehen – wie ein menschliches Profil im Stehen oder Sitzen. Sie könnten dies überprüfen, indem sie Abstände zwischen Atomen messen, erklärte das Team. Zweitens muss der Wandel schnell erfolgen. Das bedeutet, dass sich das Protein nicht vollständig entfalten kann, bevor es sich wieder in eine andere Form zusammenfügt, was Zeit braucht.

Dann gibt es noch einige Grundregeln für ein funktionelles Protein: Es muss in beiden Zuständen gut mit Körperflüssigkeiten harmonieren. Schließlich muss es als Schalter fungieren und seine Form je nach Ein- und Ausgängen ändern.

„All diese Eigenschaften in einem Proteinsystem zu erfüllen, ist eine Herausforderung“, sagte das Team.

Mit einer Mischung aus AlphaFold, Rosetta und proteinMPNN sieht das endgültige Design wie ein Scharnier aus. Es besteht aus zwei starren Teilen, die sich relativ zueinander bewegen können, während ein anderer Teil gefaltet bleibt. Normalerweise ist das Protein geschlossen. Der Auslöser ist ein kleines Peptid – eine kurze Kette von Aminosäuren – das sich an die Scharniere bindet und deren Formveränderung auslöst. Diese sogenannten „Effektorpeptide“ wurden sorgfältig auf Spezifität hin entwickelt, wodurch die Wahrscheinlichkeit verringert wird, dass sie Teile außerhalb des Ziels angreifen.

Das Team fügte zunächst im Dunkeln leuchtende Triggerpeptide zu mehreren Scharnierdesigns hinzu. Eine anschließende Analyse ergab, dass der Auslöser leicht am Scharnier hängen blieb. Die Konfiguration des Proteins hat sich geändert. Als Plausibilitätsprüfung wurde die Form zuvor mithilfe einer KI-Analyse vorhergesagt.

Zusätzliche Studien mit kristallisierten Strukturen der Proteindesigns, entweder mit oder ohne Effektor, bestätigten die Ergebnisse weiter. Bei diesen Tests wurden auch die Konstruktionsprinzipien ermittelt, die für die Funktion des Scharniers verantwortlich sind, sowie Parameter, die einen Zustand in den anderen kippen.

Das wegnehmen? KI kann jetzt Proteine ​​mit zwei unterschiedlichen Zuständen entwerfen – im Wesentlichen den Bau biologischer Transistoren für die synthetische Biologie. Derzeit verwendet das System in seinen Studien nur speziell entwickelte Effektorpeptide, was die Forschung und das klinische Potenzial einschränken könnte. Laut dem Team lässt sich die Strategie aber auch auf natürliche Peptide erstrecken, etwa solche, die Proteine ​​binden, die an der Regulierung des Blutzuckers beteiligt sind, den Wasserhaushalt im Gewebe regulieren oder die Gehirnaktivität beeinflussen.

„Wie Transistoren in elektronischen Schaltkreisen können wir die Schalter mit externen Aus- und Eingängen koppeln, um Sensorgeräte zu erstellen und sie in größere Proteinsysteme zu integrieren“, sagte das Team.

Studienautor Dr. Philip Leung fügt hinzu: „Dies könnte die Biotechnologie auf die gleiche Weise revolutionieren, wie Transistoren die Elektronik verändert haben.“

Bildnachweis: Ian C Haydon/UW Institute for Protein Design